Clopidogrel Teva 75mg Filmomh Tabl 100x75mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bloedingen en hematologische aandoeningen Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen dienen een telling van de bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden telkens wanneer tijdens de behandeling klinische symptomen optreden die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa remmers of niet�steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) inclusief Cox-2 remmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), of sterke CYP2C19-inductoren of andere geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, zoals pentoxifylline (zie rubriek 4.5). Vanwege het verhoogde risico van bloedingen wordt drievoudige antiplaatjestherapie (clopidogrel + ASA + dipyridamol) voor secundaire preventie van beroerte niet aanbevolen bij patiënten met een acute niet�cardio-embolische ischemische beroerte of TIA (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8). De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5). Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij er een bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiënt dient de arts en tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt voordat een eventuele chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven. Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die letsel met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinaal en intra-oculair letsel). De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt, en dat hij/zij alle ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden. Het gebruik van een oplaaddosis van clopidogrel 600 mg wordt niet aangeraden voor patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segment stijging en >75 jaar oud vanwege een verhoogd risico op bloeding in deze populatie. Vanwege de beperkte klinische gegevens voor patiënten ≥ 75 jaar oud met STEMI PCI en een verhoogd risico van bloeding, mag het gebruik van de oplaaddosis clopidogrel 600 mg pas worden overwogen na een individuele beoordeling van het bloedingsrisico van de patiënt door de arts. Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het product. TTP wordt gekenmerkt door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische afwijkingen of nierdisfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese. Verworven hemofilie Verworven hemofilie is gerapporteerd na gebruik van clopidogrel. Bij gevallen van bevestigde geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder bloeding, dient verworven hemofilie te worden overwogen. Patiënten met een bevestigde diagnose van verworven hemofilie dienen te worden gecontroleerd en behandeld door specialisten. Clopidogrel dient te worden gestaakt. Recent ischemisch cerebrovasculair accident • Start van de behandeling o Bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA moet een duale plaatjesremmende behandeling (clopidogrel en ASA) niet later dan 24 uur na aanvang van het voorval worden gestart. o Er zijn geen gegevens betreffende de risico-baten van kortdurende duale plaatjesremmende behandeling bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of met een matig- tot hoogrisico-TIA met een voorgeschiedenis van (niet-traumatische) intracraniale bloeding. o Bij patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA moet clopidogrel monotherapie pas worden gestart na de eerste 7 dagen van het voorval. • Patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA (NIHSS > 4) Gezien het gebrek aan gegevens wordt het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling niet aanbevolen (zie rubriek 4.1). • Patiënten met een recent licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA voor wie een interventie geïndiceerd of gepland is Er zijn geen gegevens die het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling ondersteunen bij patiënten bij wie behandeling met carotis-endarteriëctomie of intravasculaire trombectomie geïndiceerd is, of bij patiënten bij wie trombolyse of antistollingstherapie is gepland. Duale plaatjesremmende behandeling wordt in deze situaties niet aanbevolen. Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) Farmacogenetica: Bij patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme vormt clopidogrel in de aanbevolen doseringen lagere hoeveelheden van de actieve metaboliet van clopidogrel en heeft het een kleiner effect op de plaatjesfunctie. Er bestaan tests om het CYP2C19-genotype van een patiënt te identificeren. Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel en daarmee in een verminderde klinische werkzaamheid. De klinische relevantie van deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19 remmers afgeraden te worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek 5.2). Het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19-induceren, zou naar verwachting leiden tot verhoogde plasmaspiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel en zou het bloedingsrisico kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19-inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.5). CYP2C8-substraten Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met clopidogrel en geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym (zie rubriek 4.5). Kruisreacties tussen producten met thiënopyridines Patiënten moeten gecontroleerd worden op een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor thiënopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) aangezien kruisreacties tussen thiënopyridines zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Thiënopyridines kunnen lichte tot ernstige allergische reacties veroorzaken zoals rash, angio-oedeem of hematologische kruisreacties zoals trombocytopenie en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of hematologische reactie op een thiënopyridine hadden ontwikkeld, hebben nu mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van dezelfde of een andere reactie op een ander thiënopyridine. Het is aanbevolen om patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor thiënopyridines te controleren op verschijnselen van overgevoeligheid. Nierinsufficiëntie Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). Leverinsufficiëntie De ervaring bij patiënten met matig-ernstige leveraandoeningen die mogelijk hemorrhagische diathese hebben, is beperkt. Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2). Hulpstoffen Lactose Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.1 Therapeutische indicaties Secundaire preventie van atherotrombotische complicaties Clopidogrel is geïndiceerd bij: • Volwassen patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35 dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6 maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening. • Volwassen patiënten die lijden aan acuut coronair syndroom: - acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van patiënten bij wie een stent is geplaatst na een percutane coronaire interventie, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA). - acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA bij patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan (inclusief patiënten die een stentplaatsing ondergaan) of medisch behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische/fibrinolytische therapie. Bij patiënten met een transient ischaemic attack (TIA) met een matig tot hoog risico of een licht ischemisch cerebrovasculair accident (ischemisch CVA) Clopidogrel in combinatie met ASA is geïndiceerd bij: • Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD21 score ≥ 4) of licht ischemisch CVA (NIHSS2 ≤ 3) binnen 24 uur na de TIA of het ischemische CVA-voorval. Preventie van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties bij atriumfibrilleren Bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren die minstens één risicofactor voor vasculaire voorvallen hebben, die niet geschikt zijn voor een behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) en die een laag risico op bloedingen hebben, is clopidogrel aangewezen in combinatie met ASA voor de preventie van atherotrombotische en trombo-embolische voorvallen, met inbegrip van cerebrovasculair accident (CVA). 1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis (leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken, duur en diagnose van diabetes mellitus) 2 National Institutes of Health Stroke Scale

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen: er bestaat een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van het mogelijke additieve effect. De gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Orale anticoagulantia: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Alhoewel toediening van clopidogrel 75 mg/dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine of op de International Normalised Ratio (INR) van patiënten die een langetermijnbehandeling met warfarine kregen, verhoogt gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het bloedingsrisico wegens effecten die losstaan van de hemostase. Glycoproteïne IIb/IIIa-remmers : clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa inhibitoren krijgen (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie rubriek 5.1). Heparine: in een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). NSAID's: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4). SSRI's: omdat SSRI's invloed hebben op de activatie van bloedplaatjes en leiden tot een verhoogd risico op bloeding, dient gelijktijdige toediening van SSRI's en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren. Andere gelijktijdige behandelingen: CYP2C19-inductoren:

Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet, zou het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym induceren, naar verwachting leiden tot een verhoogde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. Rifampicine is een sterke CYP2C19-inductor en leidt tot zowel een verhoogde spiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel als een remming van de bloedplaatjesaggregatie, wat voornamelijk het bloedingsrisico zou kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19-inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.4). CYP2C19-remmers: Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zouhet gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19 remmers, afgeraden te worden (zie rubriek 4.4 en 5.2). Geneesmiddelen die sterke of matige CYP2C19-inhibitoren zijn, zijn onder andere bijvoorbeeld omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol, ticlopidine, carbamazepine en efavirenz. Protonpompremmers: De blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel was met 45% (oplaaddosis) en 40% (onderhoudsdosis) verlaagd als omeprazol 80 mg eenmaal per dag en clopidogrel tegelijk of met een tussentijd van 12 uur werden toegediend. De afname was geassocieerd met een vermindering van 39% (oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) van de remming van de plaatjesaggregatie. Het is te verwachten dat esomeprazol een vergelijkbare interactie vertoont met clopidogrel. In observationele en klinische studies werden inconsistente gegevens over de klinische implicaties van deze farmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) interactie gerapporteerd in termen van majeure cardiovasculaire complicaties. Uit voorzorg dient het gelijktijdig gebruik van omeprazol of esomeprazol afgeraden te worden (zie rubriek 4.4). Minder uitgesproken reducties van de blootstelling aan de metaboliet werden waargenomen met pantoprazol of lansoprazol. De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet waren met 20% (oplaaddosis) en 14% (onderhoudsdosis) verminderd bij de gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal per dag. Dit was geassocieerd met een reductie van de gemiddelde remming van de plaatjesaggregatie met 15% en 11%, respectievelijk. Deze resultaten wijzen erop dat clopidogrel kan worden toegediend in combinatie met pantoprazol. Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of antacida, de werking van clopidogrel verstoren. Gebooste antiretrovirale therapieën (ART): Hiv-patiënten behandeld met gebooste (versterkte)- antiretrovirale therapieën (ART) lopen een hoog risico op vasculaire voorvallen. Een significant verminderde bloedplaatjesremming werd waargenomen in hiv-patiënten behandeld met ritonavir- of cobicistat-gebooste ART. Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onzeker is, zijn er spontane meldingen geweest van met hiv geïnfecteerde patiënten behandeld met door ritonavir gebooste ART die opnieuw occlusievoorvallen hebben ervaren na desobstructie of die trombotische voorvallen hebben gehad bij een oplaadschema met clopidogrel. De gemiddelde bloedplaatjesremming kan verminderd zijn bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en ritonavir. Daarom moet gelijktijdig gebruik van clopidogrel met gebooste ART worden afgeraden. Andere geneesmiddelen:

Er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische interacties te onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital of oestrogenen. De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel. Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd, veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend. Geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym: Gebruik van clopidogrel bij gezonde vrijwilligers heeft een verhoogde blootstelling aan repaglinide aangetoond. In vitro studies hebben aangetoond dat de verhoogde blootstelling aan repaglinide het gevolg is van de remming van CYP2C8 door de glucuronide metaboliet van clopidogrel. Vanwege het risico op verhoogde plasmaconcentraties is, bij gelijktijdige toediening van clopidogrel en geneesmiddelen die voornamelijk via omzetting door CYP2C8 worden geklaard (bijvoorbeeld repaglinide en paclitaxel), voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4). Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica, en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er aanwijzingen waren voor klinisch significante nadelige interacties. Zoals bij andere orale P2Y12-remmers kan gelijktijdige toediening van opioïde agonisten de absorptie van clopidogrel vertragen en verminderen, waarschijnlijk als gevolg van een vertraagde maaglediging. De klinische relevantie is niet bekend. Overweeg het gebruik van parenterale plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met acuut coronair syndroom die gelijktijdige toediening van morfine of andere opioïde agonisten nodig hebben. Rosuvastatine: het is aangetoond dat clopidogrel de rosuvastatineblootstelling bij patiënten 2 maal (AUC) en 1,3 maal (Cmax) verhoogt na toediening van een dosis van 300 mg clopidogrel en 1,4 maal (AUC) zonder effect op de Cmax na herhaalde toediening van 75 mg clopidogrel.

4.8 Bijwerkingen De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 44.000 patiënten die hebben deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van de meer dan 12.000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer behandeld werden. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT en ACTIVE-A studies zijn hieronder beschreven. Naast ervaring tijdens de klinische studies, werden bijwerkingen spontaan gerapporteerd. Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de postmarketing ervaring; ze werd meestal gerapporteerd tijdens de eerste maand van de behandeling. In CAPRIE, bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA, bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3%. De frequentie van ernstige gevallen was soortgelijk voor clopidogrel en ASA. In CURE was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel plus ASA binnen de 7 dagen na een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep hadden stopgezet. Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass�ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel plus ASA, en 6,3% voor placebo plus ASA. In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel plus ASA versus de groep met placebo plus ASA. De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide groepen. Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine. In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en vergelijkbaar in beide groepen. In ACTIVE-A was het percentage ernstige bloedingen groter in de clopidogrel + ASA groep dan in de placebo + ASA groep (6,7% versus 4,3%). De ernstige bloedingen waren meestal van extracraniale oorsprong in beide groepen (5,3% in de clopidogrel + ASA groep; 3,5% in de placebo +ASA groep) maar hoofdzakelijk afkomstig van de gastro-intestinale tractus (3,5% vs.1,8%). Er waren meer intracraniale bloedingen in de clopidogrel + ASA behandelingsgroep in vergelijking met de placebo + ASA groep (1,4% versus 0,8%, respectievelijk). Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen in de percentages fatale bloeding (1,1% in de clopidogrel + ASA groep en 0,7% in de placebo +ASA groep) en hemorragische CVA (0,8% en 0,6%, respectievelijk). In TARDIS hadden patiënten met een recente ischemische beroerte die intensieve antiplaatjesbehandeling kregen met drie geneesmiddelen (ASA + clopidogrel + dipyridamol) meer bloedingen en ernstiger bloedingen in vergelijking met alleen clopidogrel of de combinatie van ASA en dipyridamol (aangepaste gemeenschappelijke OR 2,54, 95% BI 2,05-3,16, p<0,0001). Tabel van bijwerkingen De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. Hun frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Systeem/Orgaan klasse Vaak Soms Zelden Zeer zelden, niet bekend* Bloed- en lymfestelsel�aandoeningen Trombocytopenie, leukopenie, eosinofilie Neutropenie, inclusief ernstige neutropenie Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (zie rubriek 4.4), aplastische anemie, pancytopenie, agranulocytose, ernstige trombocytopenie, verworven hemofilie A, granulocytopenie, anemie Hartaandoeninge n Kounis-syndroom (vasospastische allergische angina/ allergisch hartinfarct) in het kader van een overgevoeligheidsreactie te wijten aan clopidogrel* Immuunsysteem�aandoeningen Serumziekte, anafylactoïde reacties, kruisreactieve overgevoeligheid tussen producten met thiënopyridines (zoals ticlopidine, prasugrel) (zie rubriek 4.4)*, insuline auto�immuunsyndroom dat kan resulteren in ernstige hypoglykemie, in het bijzonder bij patiënten met HLA DRA4-subtype (frequenter in de Japanse bevolking)* Psychische stoornissen Hallucinaties, verwardheid Zenuwstelsel�aandoeningen Intracraniale bloeding (er werden sommige gevallen met fatale afloop gerapporteerd), hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid smaakstoornissen, ageusie Oog�aandoeningen Oogbloeding (conjunctivaal, oculair, retinaal) Evenwichts�orgaan- en ooraandoeningen Vertigo Bloedvat�aandoeningen Hematoom Ernstige bloeding, bloeding van operatiewond, vasculitis, hypotensie Ademhalings�stelsel-, borstkas en mediastinum�aandoeningen Epistaxis Bloeding uit de respiratoire tractus (hemoptyse, longbloeding), bronchospasme, interstitiële pneumonie, eosinofiele pneumonie Maagdarmstelsel�aandoeningen Gastro�intestinale bloeding, diarree, buikpijn, dyspepsie Maagulcus en duodenumulcus, gastritis, braken, misselijkheid, constipatie, flatulentie Retroperitoneale bloeding Gastro-intestinale en retroperitoneale bloeding met fatale afloop, pancreatitis, colitis (met inbegrip van colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), stomatitis Lever- en gal�aandoeningen Acute leverinsufficiëntie, hepatitis, abnormale leverfunctietest Huid- en onderhuid�aandoeningen Kneuzing Rash, pruritus, huidbloeding (purpura) Bulleuze dermatitis (toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnson syndroom, erythema multiforme, acuut gegeneraliseerde eczemateuze pustula (AGEP)), angio-oedeem, erythemateuze of exfoliatieve rash, urticaria, eczeem, lichen planus Voortplantingsste lsel- en borstaandoeninge n Gynaecomastie Bot-, skeletspierstelsel�en bindweefsel�aandoeningen Musculoskeletale bloeding (hemartrosis), artritis, artralgie, myalgie Nier- en urineweg�aandoeningen Hematurie Glomerulonefritis, verhoging van het bloedcreatinine Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen Bloeding op plaats van injectie Koorts Onderzoeken Bloedingstijd verlengd, aantal neutrofielen gedaald, aantal plaatjes gedaald *Informatie over clopidogrel met frequentie "niet bekend". Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 2 of rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). • Ernstige leverfunctiestoornis. • Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen clopidogrel te gebruiken. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel mag borstvoeding tijdens de behandeling met Clopidogrel Teva niet voortgezet worden. Vruchtbaarheid

In dierstudies bleek clopidogrel de fertiliteit niet te beïnvloeden.

4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering • Volwassenen en ouderen Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven. Bij patiënten die lijden aan acuut coronair syndroom: - Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige ladingsdosis van 300 mg of 600 mg. Een oplaaddosis van 600 mg kan overwogen worden bij patiënten <75 jaar wanneer percutane coronaire interventie de intentie is (zie rubriek 4.4). Behandeling met clopidogrel moet voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag (met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, wordt aanbevolen geen hogere dosis ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld. Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1). - Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: • Voor patiënten die medisch worden behandeld en in aanmerking komen voor trombolytische/fibrinolytische therapie, dient clopidogrel toegediend te worden als eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA en met of zonder trombolytica. Voor medisch behandelde patiënten ouder dan 75 jaar moet clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1). • Wanneer een percutane coronaire interventie (PCI) moet worden uitgevoerd: - moet clopidogrel worden gestart met een oplaaddosis van 600 mg bij patiënten die een primaire PCI ondergaan en bij patiënten die een PCI ondergaan meer dan 24 uur na fibrinolytische therapie. Bij patiënten ≥ 75 jaar oud moet de 600 mg oplaaddosis met de nodige behoedzaamheid worden toegediend (zie rubriek 4.4). - dient de oplaaddosis van 300 mg clopidogrel te worden gegeven aan patiënten die een PCI ondergaan binnen 24 uur na fibrinolytische therapie. De behandeling met clopidogrel moet worden voortgezet met 75 mg eenmaal daags met ASA 75 mg – 100 mg per dag. De gecombineerde behandeling moet zo vroeg mogelijk na het begin van de symptomen worden gestart en tot 12 maanden worden voortgezet (zie rubriek 5.1). Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA of een licht ischemisch CVA: Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD2-score ≥ 4) of een licht ischemisch CVA (NIHSS ≤ 3) moeten een oplaaddosis clopidogrel 300 mg krijgen, gevolgd door clopidogrel 75 mg eenmaal daags en ASA (75 mg-–100 mg eenmaal daags). De behandeling met clopidogrel en ASA moet binnen 24 uur na het voorval worden gestart en moet gedurende 21 dagen worden voortgezet, gevolgd door een enkelvoudige behandeling met een bloedplaatjesaggregatieremmer. Bij patiënten met atriumfibrilleren moet clopidogrel toegediend worden als een eenmaal daagse dosis van 75 mg. ASA (75-100 mg per dag) moet gestart en voortgezet worden in combinatie met clopidogrel (zie rubriek 5.1). Als een dosis vergeten wordt: - Binnen minder dan 12 uur na het gewone geplande tijdstip: de patiënten moeten de dosis onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone geplande tijdstip innemen. - Gedurende meer dan 12 uur: de patiënten moeten de volgende dosis op het gewone geplande tijdstip innemen en mogen de dosis niet verdubbelen. Speciale populaties • Ouderen Acuut coronairsyndroom met non-ST-segmentelevatie (onstabiele angina of niet-Q-golf myocardinfarct): • Een oplaaddosis van 600 mg kan worden overwogen bij patiënten < 75 jaar wanneer een percutane coronaire interventie moet worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). ST-segment stijging acuut myocardinfarct: • Voor patiënten die medisch worden behandeld en in aanmerking komen voor trombolytische/fibrinolytische therapie: bij patiënten ouder dan 75 jaar moet met clopidogrel worden gestart zonder een oplaaddosis. Voor patiënten die een primaire PCI ondergaan en bij patiënten die een PCI ondergaan meer dan 24 uur na fibrinolytische therapie: • Bij patiënten ≥ 75 jaar oud moet de 600 mg oplaaddosis met de nodige behoedzaamheid worden toegediend (zie rubriek 4.4). • Pediatrische patiënten Clopidogrel mag niet worden gebruikt bij kinderen vanwege werkzaamheidsbezwaren (zie rubriek 5.1). • Nierfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). • Leverfunctiestoornis De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met matige leverziekte die bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4). Wijze van toediening Voor oraal gebruik Mag toegediend worden met of zonder voedsel.