Neotigason Caps 30x10mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Programma ter voorkoming van zwangerschap Dit geneesmiddel is TERATOGEEN. Acitretine is gecontra-indiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle volgende voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap wordt voldaan: De patiënte heeft een ernstige vorm van psoriasis waaronder:  erythrodermische psoriasis;  lokale of gegeneraliseerde psoriasis pustulosa. De patiënte heeft ernstige keratinisatiestoornissen zoals:  ichthyosis congenita;  pityriasis rubra pilaris;  ziekte van Darier;  andere keratinisatiestoornissen die resistent kunnen zijn voor andere behandelingen.  Een mogelijke zwangerschap moet worden onderzocht bij alle vrouwelijke patiënten.  Zij begrijpt het teratogene risico.  Zij begrijpt de noodzaak van een strikte maandelijks terugkerende controle.  Zij begrijpt de noodzaak van en accepteert effectieve anticonceptie die zonder onderbreking wordt toegepast 1 maand voorafgaand aan de behandeling, tijdens de behandeling en gedurende 3 jaar na beëindiging van de behandeling. Er dient ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode (dat wil zeggen een gebruikeronafhankelijke methode), of twee elkaar aanvullende gebruiker-afhankelijke anticonceptiemethoden te worden toegepast.  Wanneer de anticonceptiemethode wordt gekozen, moeten de individuele omstandigheden per geval worden geëvalueerd. Hierbij moet de patiënt worden betrokken om zo haar betrokkenheid en therapietrouw te garanderen.  Ook in geval van amenorroe moet zij alle adviezen aangaande anticonceptie opvolgen.  Zij is geïnformeerd over en begrijpt de mogelijke consequenties van zwangerschap en de noodzaak om snel een dokter te raadplegen als er risico van zwangerschap bestaat of zij zwanger is.  Zij begrijpt de noodzaak van en accepteert het ondergaan van een zwangerschapstest voorafgaand aan en maandelijks tijdens de behandeling en iedere 1-3 maanden gedurende 3 jaar na beëindiging van de behandeling.  Zij heeft verklaard dat ze de gevaren en de noodzakelijke voorzorgen samenhangend met het gebruik van acitretine heeft begrepen. Deze voorwaarden betreffen ook vrouwen die momenteel seksueel niet actief zijn tenzij de voorschrijver duidelijke redenen heeft die er op wijzen dat er geen zwangerschapsrisico bestaat. De voorschrijver moet zich ervan overtuigen dat: - De patiënte voldoet aan de eisen van het bovengenoemde Programma ter voorkoming van zwangerschap waaronder een bevestiging dat ze over voldoende begripsvermogen beschikt. - De patiënte de hierboven vermelde voorwaarden accepteert. - De patiënte begrijpt dat zij op een consequente en correcte wijze één zeer effectieve anticonceptiemethode (dat wil zeggen een gebruiker onafhankelijke methode), of twee elkaar aanvullende gebruiker afhankelijke anticonceptiemethoden moet gebruiken, gedurende tenminste 1 maand voorafgaand aan de behandeling en dat effectieve anticonceptie voortgezet moet worden tijdens de behandeling en gedurende tenminste 3 jaar na beëindiging van de behandeling. - De zwangerschapstesten moeten negatief zijn voorafgaand aan en tijdens de behandeling, en 1-3 maanden gedurende 3 jaar na beëindiging van de behandeling. De data en de uitkomsten van de zwangerschapstesten dienen te worden vastgelegd. Als een zwangerschap voorkomt bij een vrouw die wordt behandeld met acitretine, dan moet de behandeling gestaakt worden. De patiënt moet voor evaluatie en advies worden doorverwezen naar een arts gespecialiseerd in of ervaring met teratologie. Als een zwangerschap voorkomt na het beëindigen van de behandeling, dan blijft er een risico op ernstige foetale malformaties aanwezig. Dit risico blijft bestaan totdat het middel volledig is geëlimineerd, wat 3 jaar na het beëindigen van de behandeling is. Anticonceptie Vrouwelijke patiënten moeten voorzien worden van begrijpelijke informatie over zwangerschapspreventie en ze moeten verwezen worden voor anticonceptie-advies als ze nog geen effectieve anticonceptie toepassen. Als de voorschrijvende arts niet in staat is deze informatie te geven, moet de patiënt worden doorverwezen naar een gespecialiseerde arts. Bij vrouwen die mogelijk het risico lopen zwanger te raken, is een minimum vereiste dat ze ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (dat wil zeggen een gebruiker onafhankelijke methode), of twee elkaar aanvullende gebruiker afhankelijke anticonceptiemethoden. De anticonceptie moet gedurende ten minste 1 maand voor, tijdens en 3 jaar na beëindiging van de behandeling met acitretine worden voortgezet, zelfs bij patiënten met amenorroe. Wanneer de anticonceptiemethode wordt gekozen, moeten de individuele omstandigheden per geval worden geëvalueerd. Hierbij moet de patiënt worden betrokken om zo haar betrokkenheid en therapietrouw te garanderen. Zwangerschapstest In overeenstemming met de lokale praktijk wordt aanbevolen zwangerschapstesten met een minimum gevoeligheid van 25 mIU/ml onder medische supervisie als volgt uit te voeren: Voorafgaand aan de behandeling Het wordt aanbevolen om ten minste 1 maand na het starten van de anticonceptie en kort (bij voorkeur enkele dagen) voor de eerste inname onder medische supervisie een zwangerschapstest uit te voeren. Deze test moet zekerheid geven dat de patiënte niet zwanger is wanneer de behandeling met acitretine begint. Vervolgconsulten Vervolgconsulten dienen met regelmaat te worden gehouden, bij voorkeur op maandelijkse basis. Overeenkomstig de lokale praktijk dient te worden bepaald of een onder medische supervisie herhaalde zwangerschapstest elke maand nodig is waarbij de seksuele activiteit en het recente menstruele verleden (abnormale menstruatie, overgeslagen menstruaties of amenorroe) van de patiënte in aanmerking dienen te worden genomen. Waar geïndiceerd, dient elke volgende zwangerschapstest op de dag van het consult of maximaal drie dagen voorafgaand aan dit bezoek te worden uitgevoerd. Einde van de behandeling Vrouwen moeten na het stoppen van de behandeling iedere 1-3 maanden gedurende 3 jaar een zwangerschapstest uitvoeren. Beperkingen bij het voorschrijven en leveren Voorschriften met Neotigason voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen bij voorkeur tot 30 dagen beperkt te blijven zodat regelmatige controles kunnen worden uitgevoerd, waaronder zwangerschapstesten en monitoring. Bij voorkeur dient de zwangerschapstest, het voorschrijven en het leveren van Neotigason op dezelfde dag plaats te vinden. Deze maandelijkse controle zorgt ervoor dat er regelmatig een zwangerschapstest en monitoring plaatsvindt en dat de patiënte niet zwanger is voordat zij een volgende cyclus met geneesmiddelen start. Mannelijke patiënten De beschikbare gegevens suggereren dat de mate van maternale blootstelling aan sperma van patiënten die Neotigason gebruiken te klein is om geassocieerd te worden met de teratogene effecten van Neotigason. Mannelijke patiënten moeten er aan herinnerd worden, dat zij hun medicatie niet aan anderen mogen geven, vooral niet aan vrouwen. Aanvullende voorzorgen Patiënten moeten erop gewezen worden dat ze dit geneesmiddel nooit mogen doorgeven aan anderen en dat ze niet gebruikte capsules aan het eind van de behandeling bij de apotheek inleveren. Patiënten mogen geen bloed geven tijdens de behandeling en gedurende 3 jaar na het stoppen van de behandeling vanwege het potentiële risico voor de foetus van een zwangere vrouw die transfusie krijgt. Educatiemateriaal Om de voorschrijvende artsen, apothekers en patiënten te helpen om blootstelling van de foetus aan acitretine te voorkomen, zorgt de registratiehouder voor voorlichtingsmaterialen om de waarschuwingen over de teratogenese van acitretine te benadrukken, om advies te geven over anticonceptie voordat de behandeling begint en om de noodzaak van zwangerschapstesten uit te leggen. Alle patiënten, zowel mannelijke als vrouwelijke, dienen door de arts volledig geïnformeerd te worden over het teratogene risico en over het strikt naleven van maatregelen ter voorkoming van zwangerschap zoals omschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap. Psychische stoornissen Depressie, verergering van depressie, angst, stemmingswisselingen en psychotische stoornissen zijn gemeld bij met systemische retinoïden behandelde patiënten, waaronder acitretine. Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan patiënten met een voorgeschiedenis van depressie. Alle patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van depressie en, indien noodzakelijk, verwezen te worden voor een passende therapie. Signalering van verslechtering van de geestelijke toestand door familie of vrienden kan nuttig zijn. Klinisch bewijs toont aan dat etretinaat gevormd kan worden bij gelijktijdige inname van acitretine en alcohol. Etretinaat is zeer teratogeen en heeft een langere halfwaardetijd (ongeveer 120 dagen) dan acitretine. Daarom mogen vrouwen in de vruchtbare leeftijd geen alcohol gebruiken (in drank, voedsel of geneesmiddelen) tijdens een behandeling met acitretine en tot 2 maanden na stopzetting van de acitretinebehandeling. Contraceptiemaatregelen en zwangerschapstesten moeten tot 3 jaar na het beëindigen van de acitretinebehandelingen worden genomen (zie rubrieken 4.6 en 5.2). De leverfunctie moet gecontroleerd worden voor aanvang van de behandeling met acitretine, elke 1 tot 2 weken gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling en daarna elke 3 maanden tijdens de behandeling. Indien er afwijkende resultaten zijn, moeten er wekelijkse controles vastgelegd worden. Indien de leverfunctie niet naar het normale bereik terugkeert of verder verslechtert, moet de behandeling met acitretine gestaakt worden. In dergelijke gevallen is het aan te raden de leverfunctie gedurende ten minste 3 maanden te blijven controleren (zie rubriek 4.8). Het serumcholesterolgehalte en de serumtriglyceriden (nuchtere waarden) moeten gecontroleerd worden voor de behandeling, één maand na de aanvang van de behandeling en daarna elke 3 maanden tijdens de behandeling. De behandeling met acitretine moet worden gestaakt in geval van niet onder controle gebrachte niveaus van hypertriglyceridemie of indien zich symptomen van pancreatitis voordoen. Verminderd nachtzicht werd gemeld tijdens de acitretinebehandeling. Patiënten moeten gewezen worden op dit mogelijke probleem en ze moeten gewaarschuwd worden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig in het donker. Visusproblemen moeten nauwgezet gecontroleerd worden (zie rubriek 4.8). Er zijn zeldzame meldingen van benigne intracraniale hypertensie. Patiënten met ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken en gezichtsstoornissen moeten onmiddellijk stoppen met acitretine en neurologisch worden onderzocht en behandeld (zie rubriek 4.8). Bij volwassenen, vooral ouderen, die een langdurige behandeling met acitretine krijgen, moeten geregeld gepaste onderzoeken uitgevoerd worden in verband met mogelijke ossificatie-afwijkingen (zie rubriek 4.8). Indien zulke stoornissen zich voordoen, moet het voortzetten van de behandeling besproken worden met de patiënt op grond van een zorgvuldige analyse van de mogelijke risico's en voordelen. Er zijn occasioneel meldingen van botveranderingen bij kinderen, inclusief premature sluiting van de epifyse, skelethyperostose en extra-osseuze calcificatie na een langdurige behandeling met etretinaat. Deze effecten mogen verwacht worden met acitretine. Daarom moeten bij kinderen de groeiparameters en de botontwikkeling nauwlettend worden gevolgd. Het moet benadrukt worden dat op dit ogenblik nog niet alle gevolgen van levenslange toediening van acitretine bekend zijn. De effecten van uv-licht worden versterkt door retinoïdebehandeling; daarom moeten patiënten bovenmatige blootstelling aan zonlicht vermijden, evenals het gebruik van zonnelampen zonder toezicht. Waar nodig moet een product tegen zonnebrand gebruikt worden met een hoge beschermingsfactor van ten minste SPF 15. Hoogrisicopatiënten Bij patiënten met diabetes, alcoholisme, obesitas, cardiovasculaire risicofactoren of een stoornis van het lipidenmetabolisme die een behandeling krijgen met acitretine, zijn meer controles nodig van de serumwaarden voor lipiden, en/of glykemie en andere cardiovasculaire risico-indicatoren, bv bloeddruk. Bij diabetici kunnen retinoïden de glucosetolerantie zowel verbeteren als verslechteren. Bloedsuikerwaarden moeten daarom vaker dan normaal gecontroleerd worden in het begin van de behandeling. Bij alle hoogrisicopatiënten waar de cardiovasculaire risico-indicatoren er niet in slagen normaal te worden of verder verslechteren, moet een dosisafbouw of stopzetting van acitretine worden overwogen. Zeer zeldzame gevallen van capillaire leksyndroom / retinoïnezuursyndroom werden gemeld uit de wereldwijde ervaring na het in de handel brengen. Zeer zeldzame gevallen van dermatitis exfoliativa werden gemeld uit de wereldwijde ervaring na het in de handel brengen. Glucose-inhoud Bevat glucose. Patiënten met zeldzame glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Natrium-inhoud Neotigason bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen "natriumvrij" is

Ernstige psoriasis

• Erythrodermische psoriasis
• Lokale of gegeneraliseerde psoriasis pustulosa

Ernstige keratinisatiestoornissen

• Ichthyosis congenita
• Pityriasis rubra pilaris
• Ziekte van Darier
• Andere keratinisatiestoornissen die resistent kunnen zijn voor andere behandelingen

Welke stoffen zitten er in dit middel?

 De werkzame stof in dit middel is acitretine. Elke capsule bevat 10 of 25 mg acitretine.

 De andere stoffen in dit middel zijn glucose, natriumascorbaat, microkristallijne cellulose, gelatine, ijzeroxide zwart, geel, rood (E172), titaandioxide (E171), schellak, propyleenglycol, ammoniumhydroxide.

Gebruikt u naast Neotigason nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of gaat u dit misschien binnenkort doen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.

Methotrexaat (tegen huidproblemen, artritis of kanker), tetracyclines (tegen infecties) of vitamine A en andere retinoïden (zoals isotretinoïne en tazaroteen) mogen niet gebruikt worden in combinatie met Neotigason, zie ook de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruikten?'.

Vertel het uw arts als u fenytoïne (tegen epilepsie) of de 'minipil' (een anticonceptiepil met een laag gehalte aan progesteron) gebruikt voordat u begint met de behandeling met Neotigason.

Bijwerkingen manifesteren zich bij de meeste patiënten die acitretine krijgen. Deze verdwijnen echter meestal wanneer de dosering wordt verlaagd of stopgezet. De symptomen van psoriasis kunnen soms initieel verergeren bij de aanvang van de behandeling. De meest frequente bijwerkingen die werden geobserveerd zijn symptomen van hypervitaminose A, bv. droge lippen, wat verlicht kan worden door het aanbrengen van een vette zalf. Bijwerkingen gemeld voor acitretine in klinische onderzoeken of na het in de handel brengen staan hieronder vermeld volgens systeemorgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10) Vaak (≥1/100 tot <1/10) Soms (≥1/1.000 tot <1/100) Zelden (≥1/10000 tot <1/1000) Zeer zelden (<1/10000) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Infecties en parasitaire aandoeningen Frequentie niet bekend Vulvovaginitis vanwege Candida albicans Immuunsysteemaandoeningen Frequentie niet bekend Overgevoeligheid Angio-oedeem Type 1 overgevoeligheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn Soms Duizeligheid Zelden Perifere neuropathie Zeer zelden Benigne intracraniale hypertensie (zie rubriek 4.4) Psychische stoornissen Frequentie niet bekend Veranderde stemming Psychotische stoornis Oogaandoeningen Zeer vaak Uitdroging en ontsteking van de slijmvliezen (bv. conjunctivitis, xeroftalmie), wat kan leiden tot intolerantie voor contactlenzen Soms Wazig zien Zeer zelden Nachtblindheid (zie rubriek 4.4), ulceratieve keratitis Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Frequentie niet bekend Gehoorstoornissen, tinnitus Bloedvataandoeningen Frequentie niet bekend Opvliegers Capillaire leksyndroom / retinoïnezuursyndroom mediastinumaandoeningen Zeer vaak Uitdroging en ontsteking van de slijmvliezen (bv epistaxis en rinitis) Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Droge mond, dorst Vaak Stomatitis, maagdarmstelselaandoeningen (bv. buikpijn, diarree, misselijkheid, braken) Soms Gingivitis Frequentie niet bekend Dysgeusie, rectale bloeding Lever- en galaandoeningen Soms Hepatitis Zeer zelden Geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Cheilitis, pruritus, alopecie, huidexfoliatie (over het hele lichaam, vooral op de handpalmen en voetzolen) Vaak Fragiele huid, plakkerige huid, dermatitis, abnormale haartextuur, breekbare nagels, paronychie, erytheem Soms Ragade, bulleuze dermatitis, fotosensibiliteitsreactie Frequentie niet bekend Pyogeen granuloom, madarose, netelroos, huidverdunning, dermatitis exfoliativa Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Gewrichtspijn, myalgie Zeer zelden Botpijn, exostose (een onderhoudsbehandeling kan leiden tot een progressie van een bestaande spinale hyperostose, tot nieuwe hyperostoseletsels en tot calcificaties buiten het skelet, zoals werd waargenomen bij langdurige systemische behandeling met retinoïden) (zie rubriek 4.4) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Perifeer oedeem Onderzoeken Zeer vaak Abnormale leverfunctietest (meestal reversibele verhoging van transaminasen en alkalinefosfatisen van voorbijgaande aard) (zie rubriek 4.4) Abnormale lipiden (tijdens de behandeling met hoge doses acitretine waren er voorvallen van reversibele verhoging van serumtriglyceride- en serumcholesterolspiegels, vooral bij hoogrisicopatiënten

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• Als u zwanger bent of borstvoeding geeft;

• Als er een kans is dat u zwanger wordt, dan moet u de voorzorgsmaatregelen volgen die zijn beschreven onder "Programma ter voorkoming van zwangerschap" in rubriek "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?";

• Als u allergisch bent voor een van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6), of als u andere 'retinoïden' gebruikt, waaronder isotretinoïne en tazaroteen;

• Als u ernstige leverproblemen heeft;

• Als u ernstige nierproblemen heeft;

• Als u een hoog vetgehalte (lipiden) in uw bloed heeft;

• Als u geneesmiddelen neemt genaamd tetracyclines (tegen infectie) of methotrexaat (tegen huidproblemen, artritis of kanker), zie de rubriek 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?';

• Als u vitamine A neemt, zie de rubriek 'Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'.

Praat met uw arts vooraleer u Neotigason inneemt, als u denkt dat één of meer van bovenstaande op u van toepassing is.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbare vrouwen/ Contraceptie bij mannen en vrouwen

2) Ze is in staat de instructies van de arts te begrijpen en ze op te volgen. 3) Ze is in staat op betrouwbare wijze en zonder falen de imperatieve richtlijnen van de arts te volgen inzake contraceptie. 4) Het is absoluut noodzakelijk dat elke vruchtbare vrouw die een behandeling met acitretine volgt 4 weken voor de aanvang van de behandeling start met een doeltreffende en ononderbroken contraceptiemethode (liefst 2 complementaire methodes) en deze voortzet tijdens de volledige behandelingsduur en daarna nog 3 jaar na de stopzetting van de behandeling. De patiënt moet de instructie krijgen om onmiddellijk een arts te contacteren in geval van een vermoede zwangerschap. 5) De behandeling mag niet beginnen voor de tweede of derde dag van de volgende normale menstruele cyclus. 6) Bij de aanvang van de behandeling moet er een negatieve zwangerschapstest zijn (minimale gevoeligheid van 25 mIU/ml) tot drie dagen voor de eerste dosis wordt toegediend. Tijdens de behandeling moet er om de 28 dagen een zwangerschapstest uitgevoerd worden. Een negatieve zwangerschapstest die niet ouder is dan 3 dagen is verplicht vooraleer een voorschrift wordt gegeven bij deze bezoeken. Na het stopzetten van de behandeling moet er elke 1 tot 3 maanden een zwangerschapstest worden uitgevoerd en dit voor een periode van 3 jaar nadat de laatste dosis werd toegediend. 7) Vooraleer een behandeling met acitretine wordt gestart, moet de arts aan zijn vruchtbare vrouwelijke patiënten gedetailleerde informatie verschaffen over de te nemen voorzorgen, de risico's op zeer ernstige misvormingen van de foetus en de mogelijke gevolgen ingeval een zwangerschap optreedt tijdens de acitretinebehandeling of binnen de 3 jaar na stopzetting van de behandeling. 8) Telkens als de behandeling herhaald wordt en ongeacht het tijdsverloop tussen twee opeenvolgende behandelingen, zullen dezelfde doeltreffende en ononderbroken contraceptieve maatregelen moeten genomen worden en voortgezet gedurende 3 jaar na stopzetting van de laatste behandeling. 9) Indien er ondanks deze voorzorgen een zwangerschap optreedt, bestaat er een groot risico op ernstige misvormingen van de foetus (bv. craniofaciale defecten, cardiale en vasculaire of CZS-misvormingen, misvormingen van het skelet en de thymus) en komt een spontane abortus vaker voor. Dit risico is vooral van toepassing tijdens de behandeling met acitretine en 2 maanden na de behandeling. Tot 3 jaar na het stopzetten van acitretine is het risico lager (vooral bij vrouwen die geen alcohol gebruikt hebben) maar het kan niet volledig uitgesloten worden vanwege mogelijke vorming van etretinaat. 10) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen alcohol gebruiken (in drank, voedsel of geneesmiddelen) tijdens een behandeling met acitretine en tot 2 maanden na stopzetting van de acitretinebehandeling (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). De primaire contraceptieve methode is een gecombineerd hormonaal anticonceptiemiddel of een intra�uterien middel en het is aanbevolen om daarnaast een condoom of een diafragma (kapje) te gebruiken. Door mogelijke interactie met de contraceptieve werking van preparaten die zeer lage doses progesteron bevatten ("de minipil") worden deze niet aanbevolen. Bij mannelijke patiënten die behandeld werden met acitretine, tonen de beschikbare gegevens, gebaseerd op de maternale blootstelling van het zaad en zaadvocht, een minimaal risico op teratogene effecten. Zwangerschap Acitretine is gecontraïndiceerd bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Acitretine mag niet toegediend worden aan moeders die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

Volwassenen

• Startdosis: 25 of 30 mg, gedurende 2 - 4 weken
• Max. 75 mg /dag

Kinderen

• 0,5 - 1 mg/kg/dag; de dosis van 35 mg per dag niet overschrijden

Toedieningswijze

• Bij voorkeur éénmaal per dag innemen, tijdens de maaltijd of met een weinig melk